大家好:
時光冉冉歲月如梭，上次在此發文已是好幾年前了。在此對Mike還有巴班的各位獻上深深的祝福與感謝，敬祝大家在這個紛亂時局身體健康平安喜樂。
美FDA已接受我所任職上市藥廠的New Drug Application，若無意外將批准。看著公司即將從一家新興的生技製藥公司成長為有產品的中型公司，真是興奮。在這間公司工作已滿三年，我想要與各位分享在美國最前線藥廠的心得。結論:Mike還有巴班選股原則是對的，只買龍頭。基礎研究、製藥研發還有臨床試驗花的錢單一財經季度多到可以壓死人。如想要買新創公司賺價差，不如買樂透。因為工作關係有機會四處看，只有美國的研發環境足以支撐日漸複雜的生物科技與製藥研發。
為什麼會這麼說呢?我將會從以下幾個角度分析： 1)逐漸複雜的藥學原理，還有2)目前世界科研現況。
一， 逐漸複雜的藥學原理。
直到千禧年初，小分子藥為大宗。小分子療法建立於一個前提之下，就是導致疾病的病因須有明確的機制，而且小分子藥作用就像是鎖與鑰匙，小分子藥必需經過精心設計才能恰巧地嵌入目標蛋白質進而抑制或擾亂下游的細胞機制；像是男性熟悉的威而鋼、還有降膽固醇藥。有明確的細胞機制可以縮短研發週期與尋找先導藥(lead compound)。但是小分子藥有以下幾個缺點:研發週期長與容易產生副作用。小分子藥的投藥方式大多數為口服，透過消化系統吸收藉由血液擴散進目標細胞。
接著，生物藥(biologics)如抗體藥(antibody)還有胜肽藥(peptide)逐漸出現在市場上，生物藥雖製造方法不一樣，但一樣是作用在有能力抑制或擾亂下游機制的蛋白質上。但是這些藥有容易讓病患身體產生抗藥性，而且應用範圍較為窄小，研發成本不易回收。生物藥基本上是透過靜脈注射投藥。生物藥例子有:胰島素還有癌標靶藥Nivolumab (anti-PD1)。生物藥對製造工藝要求非常高，目前有能力生產的公司隻手能數。
大家在這裡可以在這裡發現一個有趣的現象，就是這些藥的目標蛋白質本身都帶有活性，可以直接影響細胞機制。以降膽固醇藥為例，在細胞內膽固醇的製造有近三十個步驟，而降膽固醇藥抑制的蛋白質活性作用於第二個步驟。但是膽固醇生成過程有很多下游”副產品”將會應用在其他的細胞機制上，舉例:這些”副產品”在維持中樞神經系統以及其他器官與細胞機制有重要的功能。所以高劑量的降膽固醇藥總會伴隨副作用，有時相當嚴重。但是如果說有一種可能性只把膽固醇製造最後一步的蛋白質直接抑制/消滅掉，這樣既保存了膽固醇生成的”副產品”也無法製造膽固醇，換句話說，只有療效沒有副作用?還有，如果說造成疾病的蛋白質沒有活性、或是並不參與可由小分子或是生物藥干預的細胞機制，請問這種疾病的藥需要怎麼開發?
科學家認為RNA干擾(RNA interference)即是這個問題的解決方案。簡單的說，RNA干擾的機制可以想像成這個樣子：一個建築師設計好了大樓的藍圖(基因與DNA)，這個藍圖需要工程師來轉換計算成工地所需要的資料(信使核糖核酸，mRNA)，像是多少鋼筋水泥等，最後需要工人來實際建造大樓(蛋白質)。RNA干擾，就是直接把mRNA降解(專業術語，講人話就是”消除掉”)，也就是把工程師開除，讓工人沒有辦法建造大樓。那麼接下來巴班的各位也許會問，那麼多工地蓋大樓，要怎麼知道要開除哪位工程師？而且，要怎麼開除？
RNA干擾事實上是人體內與生俱來的機制。這個機制用於管理複雜的生物功能，像是受精卵要成長為胎兒。這個複雜的過程有許許多多的蛋白質參與，有的時候需要這些蛋白質的功能，有的時候不需要，所以細胞會透過一些其他的機制以及RNA干擾來管理製造這些不同蛋白質的時機與時期。這個就是開除工程師的辦法。但是，要怎麼樣開除對的工程師呢？
基因由DNA所組成，而不同的DNA排序方法造就不同的蛋白質。RNA干擾需要一個模板，而且這個模板是與目標蛋白質的DNA排序相符合的。這樣一來，只要與模板相符的mRNA就會啟動RNA干擾，接著就會被降解掉。也許同學也會有這樣的問題：mRNA會被降解掉，那DNA呢？確實不會，因為RNA干擾作用於細胞質，但是DNA儲存於細胞核，是空間上獨立的，所以DNA不會被降解掉。換句話說，藥廠只要製作獨特模板，而且確保這個模板只會與導致疾病蛋白質的DNA相符合，即可治療疾病。換句話說，這是一種以資訊為基礎的藥，資訊藥。各位請注意，我已經把大部分內容省略掉了，為了將重點突出：介紹RNA干擾的本質。RNA藥相較於現在媒體上熱門的基因療法有兩大優勢：可逆性與需重複投藥；基於這兩點RNA藥在FDA審核上較吃香也有時間上優勢。
目前市面上有幾種辦法可以把這個模板導入目標細胞：受體介導的內吞作用、脂質奈米粒子、病毒轉導、聚合物基質、還有抗體結合物。重點是有很多不同的方式可以投藥至目標細胞。RNA干擾的研發不只是需要化學家、還需要與許多不同領域的合作，像是生物資訊工程、細胞學、分子生物學、生物化學等。越來越複雜的藥學機制需要越多的專業人員，而這些都是增加的成本。越來越多龍頭藥廠與生技公司(NVS, LLY, PFE, NVO, MRK等)加入戰局，未來我們能看見越來越多的RNA藥。
目前已出版的科學文獻逐漸不能滿足藥廠的需求，以及佐證這些新藥。越來越多的藥廠正投入越來越多的研究經費來進行基礎生物的研究(這個部分小弟我才疏學淺，只能用英文表述: basic biology research, in terms of basic mechanisms of cellular processes as well as pathological and genetic pathways)。這個說明在日益增加的藥物研發(safety, PK/PD, clinical trials, regulatory, quality etc)成本，會再增加一筆基礎研究經費。雖然說跟藥物研發相比，基礎研究相對來說低廉，但是也是一筆不可忽視的支出。講到研究，就不得不談論現在的世界科研現況。
二， 世界科研現況。
即便今年美國以NIH為首的研究審核機關的權力與經費受到削減，連帶地科研人員未來數十年的培養受到打擊，雖然美國科研人才有傾向向歐洲流失，美國的科學研究還有將學術成果應用至新藥研發的大環境還是居世界第一。科學研究所需的基礎建設還有相關輔助企業等配套(就美國國內而言目前根據IBISWorld保守估算總值約三千兩百億美元，約歐洲兩倍有餘)還是美國最完善，轉移些”產業鏈”與從業人員至歐洲還需數十年。況且美國政治四年一換，接下來政策如何變化也不可知。我未來十五年還是會繼續投資、也會繼續抱著已持有的美藥廠，但是同時也不能忽視政策與國際風向的變化。

Thank you Mike 貼圖指導

非常歡迎Mike發起關於生醫研究與AI的主題！也歡迎大家來參與討論，更是歡迎巴班同學中的程式工程師來教導我們！我來拋磚引玉；我們公司也正在引進AI，因此我也有一些粗糙的想法。我的回覆會有四個部分：1）總結文中庫日韋爾（Ray Kurzweil）對AI應用於生物醫學研究的看法；2）簡述我對AI的理解，表明我對AI理解的侷限；3）簡述目前我所觀察到的生物醫學研究現況，以及應用AI的成功例子；4）最後，我個人對於AI 應用的看法與預測。當然這個部份會受限於我對於AI的理解。

1）文中庫氏對AI應用在生物醫學的看法

庫氏認為：AI會在2029年前跨越奇點，成功超越人腦智慧。一旦超越人智，將會對醫療研究有重大突破，導致大部分疾病被治癒，並且有可能有辦法延緩老化，甚至是逆轉老化，讓人回春延長壽命。

2）我對AI的理解

在我的認知中，AI或是LLM（大型語言模型），是一種用來分析數據之間相互關係的演算程式，而這個演算程式需要先用高品質的“已知資料庫（data set/data base）”來“訓練/校正”後，方才能投入實際應用。這個就像是人在網站上為Captcha 做測驗一樣：人正確分辨出哪一個圖片裡有車輛或是郵筒，來幫Captcha 建立已知資料庫。然後有使用Captcha 資料庫訓練過的AI 就可以去分辨新的圖片中有沒有車輛或是郵筒。換句話說，一個成功的LLM前提就是需要有優良的，正確的，已知資料庫來訓練/校正。

3）簡述目前生物醫學研究現況與成功AI應用案例

生物醫學實驗大致上分成兩類：製作大型資料庫一次檢視成千上萬個分子關係，或是使用經典實驗技巧檢視少量的分子關係。前者花大錢、省時間、但是精度較低，後者相對省錢、耗時、精度高。我們在這個討論裡將「分子關係」定義為「可成為<製藥標的>的生物現象」。

現在定序（sequencing or Omics，一種實驗技巧用來辨別各種不同分子與其數量，可檢驗DNA、 RNA、蛋白質、脂質等，在這裡中文用定序這個詞不太好，但是在這個主題下的討論，這個詞堪用）成本不斷降低，所以有許多實驗室正在使用定序來大量生產「同時檢驗多個分子關係的大型數據庫（-omics data set）」為了供LLM使用與訓練。但是這些大型的數據庫在執行層面上往往有諸多不盡完善的部分，所以會包含許多雜訊（垃圾）。這些雜訊會使LLM分析真正有意義的數據過程中產生許多困難，也會增加分析時間。根據我的同事（他的專業就是製作這些數據庫），現在公開的資料庫裡有價值的不到30%。這種製作資料庫的實驗，我們行內暱稱「用散彈槍打鳥」，經得起精密檢驗、嚴謹的、可重現的大型資料庫實驗相當稀少。所謂「吃垃圾，拉出來更是垃圾」（ Garbage in, garbage out）。這些資料庫用了反而會浪費時間。

與大型資料庫相對應的實驗，就是運用細胞學、分子生物學還有生化學的經典實驗技巧來進行檢視少量分子關係。即便是這種仔細的實驗之中，已經出版的文獻裡面所描述的分子關係30-50%是經不起檢驗，也無法重現的。因此在我看來，目前生物研究成果雖然有優良的數據，但是其量遠遠不夠支撐使用AI來進行文中庫氏所描述的跳耀式製藥研發； 使用AI輔助研究，必須要有優質的資料庫。  更不用說我們對細胞的理解還遠遠不足，還有無數的生物問題目前沒有研究的方法，也還有數十年的研究等著被完成呢。

但是這也不是說並沒有AI 成功應用的實例。目前有一個非常耀眼的成功案例：AlphaFold1-3。這三代AI是用來預測蛋白質結構，其校正用的資料庫，是過去多年來用嚴謹的審核標準所彙整的蛋白質結晶數據。用這個資料庫所訓練出來的AlphaFold3，其預測的蛋白質結構非常準確。Alphafold3 已經加速了許多小分子藥的研發，節省了大量的研究時間。

4）我個人的看法

庫氏與黃仁勳的看法類似。他們是電腦科學家，相信只要AI的演算能力足夠了就可以充分的分析生物資料。這個思考邏輯是沒有錯的，我也認同奇點會在近期到來，唯一不足的地方是認為現代科學所累積的生物資料堪用。將生物資料轉變成電子資訊等同於類比轉成數位，只是簡單的通訊花了人類將近三十年的時間轉換成數位。將生物資訊完整的轉換成數位資訊是一項浩大的工程，如果完成了我認為可以變成世界第十一大奇觀。我認為庫氏對於目前生物醫學界資料庫的想法過於美好，那樣子跳躍的進展我不認為是近幾年可能發生的。

我覺得以下的情境比較有可能發生：
1 ） 近五年，生醫研究轉向於提供優質的實驗成果，並且將成果數位化。數位化程度與優質的資料庫開始增加後，AI便開始輔助實驗設計與管理實驗資料。這個生產優質實驗結果與數位化去年已經開始了，但是AI還未能輔助實驗設計與管理資料。使用AI輔助研究，必須要有優質的資料庫。

2 ） 近五到十年，AI輔助小範圍內的生醫領域突飛猛進，尤其是擁有優質資料庫的生醫領域。舉例：我認為抗體藥的研發會非常受益於AI的發展， 研發抗體藥有一大部分的時間是在研究抗體與蛋白質之間的相互作用還有結構變化。目前Alphafold3有能力準確地預測蛋白質結構，所以我相信在不久的將來類似的AI將有能力模擬計算蛋白質之間的相互作用還有結構變化。

在不久的將來，我想AI對於生物醫學研發最大的影響應該是會像這樣：某個製藥/疾病領域的優質資料庫累積到某一個臨界程度後，AI學習這個資料庫後便可開始輔助、甚至是主導研究。當<可以應用AI的生醫領域>數量突破某個臨界值時，也許生醫研究也就結束了。

最後，我來童心幻想一下：某年，AI在科學上有重大突破，發展出全新的X技術，也順便影響到了生物醫學。目前細胞生物，生物化學這類研究顯微生物機制的學科有許多無法研究的課題，因為缺乏觀測與干涉的科學技術。因為發明的X技術，所以生物醫學研究發現了全新的甲乙丙丁，這些甲乙丙丁加速了將細胞完整的數據化。這個之後就不描述了，因為完全是臆測，所以也不是不可能大家都因為AI而變成了武林高手，內功氣功輕功飛來飛去。

工作穩定了，也不需要擔心工作簽證了，終於有時間修剪果樹，有些爛了，有些結果了。

SABR 連年虧損，認賠出場，2022/09/27買進5.23，2025/07/27賣出3.15，持有2.8年，年複利-16%
SPR 被收購，2020/01/02買進26.9，2025/07/27賣出41.13，持有5.6年，年複利8%
RTX 貴了，2020/04/09買進67.97，2025/07/27賣出156.8，持有5.3年，年複利17%
CR 貴了，2020/04/13買進34.59，2025/07/27賣出191，持有5.3年，年複利38%
MTUAY 貴了，2020/05/01買進67.82，2025/07/27賣出210.165，持有5.2年，年複利24%
SMG 貴了，2022/09/21買進53.3，2025/07/27賣出68.7，持有2.9年，年複利9%
HXL 貴了，2020/05/01買進32.63，2025/07/27賣出61.34，持有5.2年，年複利13%
PPL 貴了，2020/04/09買進27.44，2025/07/27賣出36.55，持有5.3年，年複利6%
KNRRY 錯過貴價，接近貴價，2022/07/08買進14.35，2025/07/27賣出25.435，持有3.1年，年複利20%
FG 修剪果樹，2022/12/01買進17.6，2025/07/27賣出31.95，持有2.7年，年複利25%
COIN 聽信謠言誤入歧途，好不容易解套，2021/04/15買進345，2025/07/27賣出393，持有4.3年，年複利3%
PDCO 被收購下市，2018/06/21買進24.98，2025/04/21賣出31.35，持有8年，年複利3%
WBA 表現不佳，認賠出場，2018/06/20買進67.07，2020/04/14買進45.79，2025/06/02賣出31.35，賠79.7%
WBD 表現不佳，認賠出場，2018/06/21買進31.46，2025/06/02賣出9.94，賠68.4%

買入
KUBTY 跟單阿宏桑，農業機具龍頭之一，便宜價，2025/07/27 買進58.746
AGCO 跟單阿宏桑，農業機具龍頭之一，沒有便宜到但是可以接受，看好前景，2025/07/27 買進112.09
ACHC 精神科龍頭，便宜價，2025/07/27 買進22.20
GSK 製藥龍頭之一，2025/07/22 加碼36.64 半單位

PM 接近貴價，換股，2020/04/09買進77.3，2025/07/27賣出158.33，持有5.3年，年複利14%買入
QQQ 股息購買 567.62
VOO 股息購買 583.58
SYF 便宜，加碼 72.05
UHS 便宜，加碼 161.97購物清單，已下單，將前天的獲利繼續投資
交易成功後再更新
美國已與日本歐洲談妥初步貿易協定，塵埃即將落定趕快買
另外後天準備再投入先前存的本金，目前物色中，同學如有推薦，不勝感激

DB 便宜價
BNPQY 便宜價
WFC 接近便宜價，加碼
BAC 接近便宜價，加碼
HSBC 便宜價，買進
NVO 不算便宜，買進，看好GLPR市場與目前佈局研發的新藥
MRK 接近便宜價，買進

20250731
獲利再投入
DB 便宜價 ，買進 33.12
BNPQY 便宜價，買進 45.36
WFC 接近便宜價，加碼 81.57
BAC 接近便宜價，加碼 47.75
HSBC 便宜價，買進 61.34
NVO 不算便宜，看好GLPR市場與目前佈局研發的新藥，買進 48.54
MRK 接近便宜價，買進 80.74

新本金
BG 便宜價，買進 78.72
SAIC 便宜價，買進 113.33
CALM 便宜價，買進 110.975
MKKGY 實驗耗材藥品龍頭，接近便宜價，買進 25.28

漏了
ALL 接近便宜價，美國保險龍頭之一，出了名的難拿理賠金，買進 202.19

Further investments to diversify portfolio

 

Purchased

UPS 20250804@85.87, cheap, expected return 13%; Credit: following 阿宏 san's lead, thank you

EMN 20250805@60.97, cheap, expected return 19%; Credit: forum post and Alex Wu for stocks.ddns.net TICKER sort funciton by expected return

HPQ 20250805@25.07, cheap, expected return 19%; Credit: forum post and Alex Wu for stocks.ddns.net TICKER sort funciton by expected return

買進

MOH 醫院龍頭之一，便宜價。20250806買進@151.5 一單位；感謝Eva同學提醒

 

買滿了，紀錄一下

謝謝James 指正，用手機與輔助功能輸入太快，以至錯字。

賣出

WPP 20200528 買進@38.7；20250811 賣出@24.8，持有5.2年，年複利-8%

不看好廣告行銷前景，已受AI衝擊，抱了五年未有起色

 

新增本金

UNH United Health美保險龍頭，感謝Mike & Curry桑，近便宜價，2025/08/11買入@254.4

H Hyatt Hotel，旅館業龍頭之一，便宜價，2025/08/11買入@135.1

 

COF 貴了 2018/04, 2020/04分批買進，另含COF收購DFS換股，平均持股成本74，2025/08/12賣出@211.5，持有時間7.3年，年複利15%

 

將COF收益再投入，換股：

感謝Mike、Curry桑還有巴班同學們的介紹

SAN 西班牙金融龍頭，便宜價，2025/08/12買入@9.34

CJPRY 日本鐵路運輸龍頭JR東海，便宜價，2025/08/12買入@12.755

OSK 特殊汽車製造，近便宜價，2025/08/12買入@135.57

2025/09/08

VOO 20250908 換股籌資，賣出 596.16

QQQ 20250908 換股籌資，賣出 580.00

公司股票 20250908 相對高點換股，降低持股比例，持有1.7年，小賠賣出，年複利-2%

UBS 20250908 清理果樹，降低UBS持股比例，賣出 40.39，平均賠-80%

        今天發現CS不見了，原因：CS Credit Suisse 於2023/06/12被UBS收購下市，22.48股 CS 換 1股UBS，成本超高

 

AXS 特殊保險  新添持股  一單位 2025/9/8 買進 @ 97.1 感謝阿宏同學，跟單

AGO 美特殊保險金融業   加碼獎勵好學生 補滿一單位 2025/9/8 買進 @ 81.4 

LYB 全球化學供應商  新添持股  一單位 2025/9/8 買進 @ 52.84  感謝Paitao同學，跟單

SIRI 行車音樂娛樂公司  新添持股  一單位 2025/9/8 買進 @ 24.13 感謝Mike，跟單

 

SIRI前一陣子坐了老外朋友的車，才發現只有我不用SIRI。